微小杂质引发的震动:又有一药品检出基因毒性杂质,华海药业半年股价腰斩

在集体诉讼、产品召回的同时,这场基因毒性杂质的筛查仍在扩大范围。对华海药业而言,缬沙坦事件带来的损耗已经远超预期。

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一种治疗高血压的原料药缬沙坦,在华海药业(600521.SH)公布其产品含有名为NDMA(二甲基亚硝胺)的基因毒性杂质后,半年以来余波未平。

1月9日,华海药业披露,缬沙坦事件以来,基于风险防范,将另一杂质NDEA(亚硝基二乙胺)的排查范围扩大到该公司的所有沙坦类产品。这一杂质也属于可能的2A致癌物。

追溯检测显示,该公司2015年~2018年生产并销往欧美市场的1163批次厄贝沙坦原料药中,有27批次的检测结果超出可接受限度标准。标准基于美国食品药品监督管理局(FDA)和欧盟药品监督管理局(EMA)在2018年12月公布的消息,NDEA含量应不超过0.088ppm。

由于早先的缬沙坦事件,目前华海药业已接到十余起美国市场消费者的诉讼,认为公司存在欺诈性隐瞒、违反合约、疏忽、不当得利等行为,为此向美国新泽西州地区法院、美国加州东区弗雷斯诺分区地区法院等提起诉讼,部分涉及全国范围内集体诉讼。

华海药业聘请的Duane Morris LLP律师事务所声明称,诉讼的最终赔偿金额需要通过调查举证,并最终由法院审判方可确认,目前很难预计华海药业在缬沙坦诉讼中的财务风险,这些案件处于非常早期阶段,自诉讼开始也没有取得很大进展。

华海药业曾收到客户邮件,提示在缬沙坦残留溶剂测定时关注到一个未知杂质,华海药业随后调查研究,到2018年6月15日确认该杂质为NDMA。此后事态逐渐扩大,多国监管机构启动了调查或召回程序,其他企业也开始检验同类产品。

华海药业发现氯化锌工艺生产的缬沙坦原料药含有NDMA杂质,但后来又发现,三乙胺工艺生产的产品中也有几批次检出了NDMA,立即通知这部分客户召回相关制剂。随着排查范围扩大,厄贝沙坦原料药也被发现有类似隐患。

受此影响,叠加医药股自2018下半年低迷的态势,华海药业2018年7月7日消息公布至今,股价波动下行,以7月6日收盘价22.82元计算,1月10日收盘价10.72元,股价已经腰斩。

蝴蝶效应

2018年6月15日,华海药业在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中,发现并查出其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA),含量极微,属于基因毒性杂质。

很多高血压患者长期使用含有此原料的药品,他们想知道药物中含有NDMA是否有损健康。对此,多个国家或地区的药品监管部门提示,患者应继续服用药物,擅自停药对高血压患者的风险更直接且严重。国家药监局新闻发言人提醒,是否停药或者换药一定要在医生的指导下进行。

中国药监局新闻发言人介绍,国内7家缬沙坦原料药生产商中,只有华海药业的NDMA杂质超过限值。截至2018年7月23日,华海药业已完成国内缬沙坦原料药召回。

另有5家中国企业,因使用了华海药业的缬沙坦原料药,上市产品的NDMA超限,包括重庆康刻尔制药有限公司、海南皇隆制药股份有限公司、哈尔滨三联药业股份有限公司、江苏万高药业股份有限公司、山东益健药业有限公司,目前已停用并召回。

在美国,召回涉事产品的企业不断增多。同时,诺华制药旗下的仿制药企山德士(Sandoz)召回已销往22国的缬沙坦片剂,华海药业是其原料药供应商。FDA曾对华海药业的川南生产基地进行有因检查。

2018年11月29日,华海药业收到FDA出具的警告信,其中提到FDA通过检测样品,发现华海缬沙坦原料药中的NDMA比其他公司高得多。对于川南分厂生产的所有原料药和中间体中是否有潜在的基因毒性杂质,FDA表示严重关切,因为缬沙坦原料药的多个工艺中均发现了该杂质,且认为公司的调查存在严重不足。

涉及禁令的华海药业川南生产基地,除了生产缬沙坦原料药,还包括其他沙坦类和精神类产品,主要出口欧盟、中南美州和印度等国家和地区,年销售收入约10亿元。

资本市场对事件的关键时点非常敏感。缬沙坦杂质公布后的首个交易日去年7月9日,华海药业开盘一字跌停。因美国FDA对华海药业发出的禁令,同时意大利官方、欧盟官方建议禁止华海向欧洲市场供应缬沙坦中间体等消息,加之10月8日A股整体肃杀的大环境,当日华海药业跌停重演。截至2019年1月10日收盘,在确认厄贝沙坦原料药有少量批次检出NDEA后,华海药业的股价与2018年缬沙坦事件公布前相比,已经腰斩

截至《财经》记者发稿,华海药业未对事件进展置评。

对于超标的27批次厄贝沙坦原料药产品,华海药业仍将召回,目前已将厄贝沙坦的检测结果告知相关客户,涉事产品合计价值约人民币900万元。至于2015年—2018年生产并销往国内市场的1080批次厄贝沙坦原料药,华海药业未发现超标现象。

有限的精力与无限的杂质

原料药中的杂质常见,不过,基因毒性杂质往往被看做一种特例,既便在低浓度条件下也有安全风险,因为它们可能具有致突变性,可能导致DNA损伤从而增加患癌风险。

不该在药品中出现的基因毒性杂质NDMA、NDEA,是N-亚硝胺类化合物。国际癌症研究机构(IARC)将N-亚硝胺类物质列为人类致癌物。其中,NDMA和NDEA都是2A类,前者对人类致癌性证据有限,动物致癌性证据充足,是常见的同时具有肝毒性、基因毒性和免疫毒性的化学物质;后者也具有基因毒性。饮用水中若同时存在NDMA和NDEA,即便浓度很低也有产生遗传毒性的风险。

欧盟等多国药品监管机构认为,人们日常生活中都可能接触这类物质,例如腌制食品等。NDMA广泛存在于饮料、食物、烟草烟雾、橡胶制品中,食物的加工、储存以及运输等过程也会产生NDMA。

一位不愿具名的药企人士对《财经》记者分析,目前我国的基因毒性杂质标准对标世界最高水平,对药企来说非常严格。

华海药业从2004年开始研发缬沙坦,鉴于当时的研究水平,无法检出这一基因毒性杂质,也无法进行控制。2012年,华海药业改进了缬沙坦的生产工艺,随着检测手段的提升,NDMA杂质才被迟来的技术检出。

美国FDA提醒,制药企业有责任开发、使用合适的方法来检测杂质,改进生产过程时也应如此。如果检测到新的杂质,企业应充分评估并采取措施确保产品对患者安全。

“这东西很费钱。”一位从事基因毒性杂质研究的药企人士对《财经》记者解释,有些基因毒是不稳定的,检测起来有难度。某些杂质中的成分可能想不到,有些杂质会遗漏。

基因毒性杂质控制的主要挑战,是要在杂质危害与药品成本之间找到平衡点。有研究显示,药物研发过程中增加基因毒性杂质的研究,包括限度的设定、分析方法、验证、常规检测,都将严重拖长药品开发完成的时间线。

上述药企人士坦言,有些药物的合成路线中如果要研究基因毒性杂质,做完研究后如果发现有些基因毒性的杂质,在原料药中几乎检测不出;又或许存在基因毒性杂质,但企业没有想到,检测水平不高,这也会遗留风险因素。

有些情况下,药企为了证明合成路线的产物没有基因毒性,需要去做遗传毒试验进行确证,花费至少几十万元。

因此,在药物研发过程中,平衡患者用药安全性及企业的生产控制成本是一个难题,需要进行充分的风险评估,采用合理的方式控制基因毒性杂质。

“一条合成路线,发散出去有无穷多的、各种各样的物质出来,你不可能以有限的精力去追求无限的杂质,一个一个都做。”上述药企人士分析,药企往往会关注大概率的杂质,绝大多数能检测出来;那些有可能带到最终药品里的,企业需要通过工艺去控制,药品的生产“不能因噎废食”。

《财经》记者 赵天宇 本文配图均来源于摄图网

责编 杨诗涵

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