破解百年“同手性”谜题，改写药物研发！95岁法国科学家与76岁日本科学家获得诺贝尔化学奖

记者|王嘉琦

编辑|程鹏 高涵 易启江 校对|何小桃

化学家研发新药时，总是面临一个问题：许多药物分子存在两种互为非等同镜像的形态：一种具备治疗效果，另一种则可能带来有害的副作用。

这背后的根本原因和生命的基础化学特性有关：许多构成生命的分子存在外观相似却并不完全相同的两种形态——同手性（homochiral），就像人的左手与右手。

数十年来，研究者理论上已知可以设计出只生成其中一种镜像分子的反应，但如何在实际中实现这一点，始终是一个谜团。

10月7日，亨利·B·卡甘（Henri B. Kagan）与硖合宪三（Kenso Soai）荣获2026年诺贝尔化学奖，正是因为他们找到了这一问题的答案。两人将平分1200万瑞典克朗（约合人民币803万元）。

巴黎第十一大学的亨利·B·卡甘于1930年12月15日生于法国布洛涅-比扬古。

图片来源：诺贝尔奖官网

2001年诺贝尔化学奖表彰不对称催化领域的研究时，亨利·B·卡甘的落选曾引发法国科学界抗议。时隔25年，95岁的他终于获得这一殊荣。目前，最高龄诺奖得主的纪录仍由约翰・B・古迪纳夫（John B. Goodenough）保持。2019年，他因对锂离子电池研发的贡献获得诺贝尔化学奖，时年97岁。

硖合宪三通过电话对委员会成员表示：“收到这个好消息，我非常激动。毫无疑问，这是我人生中最振奋的日子之一。”他说，诺贝尔委员会联系到他时，他正在家附近购物。硖合宪三于1950年生于日本广岛，目前任职于东京理科大学。

诺贝尔化学委员会主席海纳・林克（Heiner Linke）表示：“亨利·B·卡甘与硖合宪三解开了一个跨越百年的化学谜题：同手性如何自发产生。他们研发的化学反应令人惊叹。”

亨利·B·卡甘与硖合宪三的发现，对设计药物合成反应起到了决定性作用。

一个百年谜团：

生命分子为何只偏爱“一只手”？

早在1857年，法国著名科学家、微生物学和免疫学先驱路易·巴斯德（Louis Pasteur）就发现，生命中的化学分子似乎存在一种特殊的“偏好”：面对一对互为镜像的分子，细菌只会利用其中一种。此后研究发现，天然氨基酸和DNA中的糖也都遵循类似规律。

认识到生命分子只选用一对对映异构体中的一种后，新的问题随之而来：生命起源之初发生了什么，让生命化学拥有了这种“单手性”？

化学家在实验室合成手性分子时，得到的永远是两种异构体等量混合的产物。那么，为什么生物体只使用氨基酸的其中一种镜像形态？同手性究竟如何产生？

亨利·B·卡甘推翻固有认知

找到放大目标分子的办法

上世纪80年代初，亨利·B·卡甘和众多化学家一同致力于优化不对称反应，目标是制备高纯度的对映异构体，用于药物制造等领域。反应纯化的重要性，早已被20世纪60年代初的反应停（沙利度胺）事件所证实：这种镇静剂导致数千名新生儿先天缺陷。研究者事后查明，正是药物活性成分的镜像异构体造成了毒害。

当时学界普遍认为，催化剂中两种镜像分子的比例，会按照“线性关系”传递给最终产物。

亨利·B·卡甘对这个假设提出质疑。

他发现了一个意料之外的现象：左旋-右旋型催化剂的反应活性和另外两种完全不同。他用不同异构体配比的催化剂开展实验，发现产物比例并不像其他化学家所假设的那样呈线性关系；亨利·B·卡甘绘制的结果曲线是弯曲的。

这意味着他找到了放大产物中某一种对映异构体生成量的方法。

1986年，他报道了至少三种展现出化学家所称非线性效应的不对称反应。这是历史性突破，大批化学家开始研究这一新现象，东京理科大学的硖合宪三便是其中之一，他完成了这条思想链条的最后一环，促成2026年诺贝尔化学奖。

图片来源：央视新闻

硖合宪三的“神奇”化学反应：

能让分子实现自我放大

硖合宪三研究一种具有强烈非线性效应的不对称化学反应。仔细分析该反应的催化剂与产物结构后，他发现二者高度相似。一个想法由此萌生：能不能设计一个反应，依靠自催化过程，让催化剂由反应自身生成？

通过测试大量不同分子，硖合宪三找到了一种手性物质——5-嘧啶基烷醇，它可以实现自我生成。1995年发表的论文中，他描述了这项开创性实验：起始原料中，某一对映异构体仅多出2%，最终产物中该异构体过量比例达到87%。该反应具备自我放大特性。

硖合宪三又持续探索了八年，寻找最理想的自催化体系。2003年，他终于报道了这样一个化学反应：反应生成过量的某一对映异构体，而该异构体又可以作为催化剂不断自我复制。这是自生命诞生以来，人类首次从非手性的原料混合物中创造出手性分子。

硖合反应被认为是化学史上最精巧的实验之一。启动催化过程时，两种对映异构体都会生成，但反应由随机因素主导，其中一种会略微更多。这一点点微小的过量，就足以让这种异构体主导整个化学反应，最终在产物中的占比可以高达99.99%。重复实验时，也可能换成另一种异构体占据主导；最终得到哪一种异构体，取决于反应开端的随机事件。

惠及医药、香料、农用化学品等众多领域

亨利·B·卡甘和硖合宪三的研究成果改变了化学家制造药物分子的底层方法：面对一对几乎一模一样的“镜像分子”，化学家第一次拥有了更强的能力，让反应“选择”自己真正需要的那一个。

2022年由英国皇家化学学会出版的专业参考书《不对称自催化：硖合反应》专门总结了Soai反应的应用。其中提到，Carreira团队曾利用不对称自催化及其手性放大机制，完成了HIV治疗药物依非韦伦（efavirenz）关键中间体的手性合成。

硖合反应重新点燃了化学家探索生命起源的热情。如今世界各地的研究者正在复现硖合宪三的成果，目标是合成同手性的氨基酸与糖。

亨利·B·卡甘发现的非线性效应，已经成为化学家设计新反应的重要工具。反应呈现非线性特征，可以帮助研究者理解反应机理，进而优化反应，尽可能获得高纯度的产物对映异构体。对于所有生产和生命体发生作用的化学品的企业来说，这一点至关重要，相关产品包括药物、香精、香料与农用化学品，在部分新材料的生产中同样意义重大。

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