诺和诺德提交司美格鲁肽减肥适应症上市申请 滥用和糖尿病患者缺药问题解决了吗？

近日，原研厂家诺和诺德提交了司美格鲁肽注射液减重适应症的上市申请并获受理。这意味着，原本用于降糖的司美格鲁肽注射液有望在国内“名正言顺”用于减肥。

此前，该药物已经在减肥市场名声大噪。不管是国外的获批后用药，还是国内的超适应症用药，司美格鲁肽已经是引爆减肥市场的现象级药物，甚至一度出现全球性短缺。

此前，诺和诺德已经通过投建新工厂等形式扩张司美格鲁肽注射液产能，但目前，该产品的供应紧张仍未得到明显缓解。在新适应症于国内获批后，糖尿病人的用药需求如何保证？以及如何守住减重“红线”，避免非适应症人群滥用药物减肥。针对上述问题，诺和诺德方面独家回复了《每日经济新闻》记者。

减肥可以“名正言顺”打针了？ 司美格鲁肽减重适应症上市申请获受理

司美格鲁肽注射液有望在国内正式用于减肥。

6月3日，国家药品监督管理局药品审评中心网站显示，诺和诺德的治疗用生物制品司美格鲁肽注射液的上市申请获得受理。此次新适应症是作为低卡路里饮食和增加体力活动的辅助治疗用于初始体重指数(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一种与超重相关合并症的成人患者。

作为一种GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽首先用于降糖。2017年，司美格鲁肽（商品名为Ozempic®，在中国的商品名为诺和泰®）获得美国食品药品监督局（FDA）的批准，用于治疗2型糖尿病患者。2021年6月，诺和诺德宣布，FDA批准司美格鲁肽（每周1次，皮下注射2.4mg，商品名为Wegovy®）的减重适应症。即该产品可用于慢性体重管理，适用于伴有至少一种体重相关合并症的肥胖（BMI≥30kg/m2），或超重（BMI≥27kg/m2）的成人。至此，司美格鲁肽注射液拥有了后来爆火的“减肥”属性。

在国内，司美格鲁肽于2021年4月获批用于治疗成人2型糖尿病及降低T2DM合并心血管疾病患者的心血管不良事件风险。减重适应症上市申请正式获批前，司美格鲁肽在国内用于减重均属于超适应症用药。但由于名人宣传、社交平台传播等效应，司美格鲁肽在国内已经掀起了一场减肥风暴。超适应症用药、电商平台买药、非超重肥胖人群用药等情况屡见不鲜。

若此次Wegovy的上市申请最终获批，司美格鲁肽注射液将有望在国内“名正言顺”用于减肥，带给诺和诺德的市场空间无疑是值得想象的。目前，我国仅有奥利司他一种药物获批用于减重，但该药物减重效果有限、副作用较明显，在市场上应用范围有限。

2022年，诺和诺德司美格鲁肽在中国收入达到21.96亿丹麦克朗，约人民币20.85亿元。这还仅仅是它在中国的第一个完整销售年且只有一个适应症获批的情况下。

诺和诺德今年一季度财报显示，报告期内，司美格鲁肽三个剂型合计贡献了42.4亿美元销售收入。其中，降糖用司美格鲁肽注射液Ozempic销售额为29.1亿美元；减肥用司美格鲁肽注射液Wegovy销售额为6.7亿美元，同比大增225%；口服降糖药司美格鲁肽片Rybelsus销售额为6.5亿美元。

另外，诺和诺德还在近期公布了口服版司美格鲁肽用于减重的三期临床数据。在这项名为OASIS 1的三期临床中，共纳入667例患有肥胖/超重并伴有至少一种合并症的成年人。经过68周的用药后，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻15.1%。按照患者的平均基线体重为105.4kg计算，68周后患者体重减轻15.92kg。

竞争者迎头追赶 诺和诺德加速提升司美格鲁肽“天花板”

从发布口服剂型的积极临床试验结果，到中国减重适应症上市申请获受理，明显能看出，目前在减重市场占据优势地位的诺和诺德在加快脚步。

催促诺和诺德的头号动力，或来自礼来制药的GLP-1/GIP双靶点长效制剂替尔泊肽。

去年5月，替尔泊肽获得FDA批准上市，年内实现销售额4.83亿美元。2022年9月，国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，替尔泊肽注射液在国内申报上市，用于在饮食控制和运动基础上改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在减重方面，今年2月，礼来宣布替尔泊肽在中国肥胖或超重成人中开展的III期试验SURMOUNT-CN达到主要终点和所有关键性次要终点。该试验治疗72周时，替尔泊肽的平均体重降幅在5mg、10mg和15mg剂量组为分别为15.0%、19.5和20.9%。这意味着替尔泊肽叩响国内市场的脚步也已临近，外界认为，替尔泊肽将与司美格鲁肽争夺“减肥王者”的宝座。

减重市场想象力惊人，国内众多厂商也快速跟进。尤其值得注意的是，为了争取早日上市的时间，华东医药此前递交了诺和诺德司美格鲁肽专利无效申请。该申请于去年9月被国家知识产权局判定司美格鲁肽核心专利CN200680006674.6全部无效。

对此，诺和诺德在2022年财报中也提到，中国专利将于2026年到期，但已被中国国家知识产权局判定无效，公司已就国家知识产权局的这一决定上诉至北京知识产权法院，后续将进入知识产权诉讼阶段。

针对这一诉讼进展，诺和诺德方面对《每日经济新闻》记者表示，“目前该诉讼还在北京知识产权法院审理之中”。该诉讼结果将直接影响国产司美格鲁肽制剂上市时间，也将影响原研司美格鲁肽上市后能享有多长的市场红利期。

而除了已经上市的国产利拉鲁肽制剂和临床中的国产司美格鲁肽产品，国内布局了GLP-1靶点创新产品的企业数量也超过10家。

丁香园Insight数据库 国内进入临床阶段 GLP-1 类新药研发机构分布（部分）

根据诺和诺德在2022年年报中列举出的战略目标——“到2025年，肥胖领域实现超过250亿丹麦克朗（约合37.2亿美元）的销售额”。要实现这一目标，诺和诺德在市场准入和剂型创新方面都按下了快进键。

减重适应症还未获批糖尿病人就“缺药”了 诺和诺德做好产能准备了吗？

对于国内肥胖及超重人群而言，司美格鲁肽减重适应症获受理是一个好消息。但对于已经在使用该制剂的糖尿病患者而言，却未必。

去年4月，澳大利亚药物管理局（TGA）就收到来自患者及医生群体反馈的司美格鲁肽短缺信息。由于司美格鲁肽的减重适应症在澳大利亚未获批，因此 TGA 在警告中禁止将司美格鲁肽用于减肥，并要求医生与药师在药品短缺的状态下优先供应2型糖尿病患者。

当地时间今年3月13日，欧洲药品管理局(EMA)发布官方声明表示，诺和诺德生产的降糖针司美格鲁肽将面临较长时间的短缺，并预计持续整个2023年。EMA还称，司美格鲁肽虽会继续增加供应，但不确定何时才能满足市场需求。与此同时，司美格鲁肽被要求首先供应给糖尿病患者，而不是将其用于减重的人群。

在国内的社交平台上，也有糖尿病患者或家属表示，医院的司美格鲁肽制剂出现缺货、断货，自己只能放弃医保报销价格，高价找代购或者在电商平台购入司美格鲁肽，还面临货源不稳定、质量无保证等问题。

为了应对司美格鲁肽短缺，公立医疗机构已经做出应对。《每日经济新闻》记者此前在公立医院走访发现，部分公立医疗机构已经收紧了对司美格鲁肽的使用。比如限制内分泌科以外的科室医生处方权、只有住院糖尿病人才能经审核开具司美格鲁肽等。

那么，若司美格鲁肽的减重适应症成功获批，诺和诺德是否做好了准备应对可能加剧的供应紧张？

据了解，在原料方面，诺和诺德一直独揽了司美格鲁肽中间体（API）的生产。而在CDMO方面，诺和诺德将司美格鲁肽的灌装交由比利时CDMO企业Catalent负责。但此前的产能显然无法满足市场对司美格鲁肽的需求。

因此，在原料方面，诺和诺德通过修建新厂等方式扩大API产能，如早前诺和诺德宣布在丹麦卡伦堡投资2.58亿美元新建三家工厂。但外界有声音认为，在2027年卡伦堡新工厂落成之前，诺和诺德可能将面对供应紧张的局面。而在CDMO方面，2022年11月，诺和诺德宣布Catalent有两个新的CDMO基地通过了FDA的审核，马上将开工生产司美格鲁肽。

对于如何缓解供应短缺的问题，诺和诺德方面对《每日经济新闻》记者表示，2023年，公司已经增加了诺和泰®在中国市场的供应，力求更好地帮助中国2型糖尿病患者。此外，公司正在通过提升现有产能和增加投资扩产，尽全力满足司美格鲁肽在全球的医疗需求。

在司美格鲁肽持续供应紧张的局面下，市场点燃了对司美格鲁肽原料药及多肽类CDMO企业的热情。今年5月23日，科创板上市公司诺泰生物发布公告，与一家欧洲专注于创新药物的大型药企签订的1.02亿美元主服务及供货。诺泰生物是主要从事多肽和小分子的代工生产，这一大单让人联想到诺和诺德。公告发布当日，诺泰生物收涨12.98%。

虽然诺泰生物快速回应称，合作伙伴不是诺和诺德。司美格鲁肽减重适应症获受理后的6月6日，诺泰生物仍收涨11.49%。

但对于公司是否考虑或正在与国内的CDMO企业洽谈合作的问题，诺和诺德方面没有给出回应。

适应症还未获批已存“滥用”风险 诺和诺德提醒合理用药

另一方面，虽然司美格鲁肽在获受理的适应症申请中明确规定了患者人群的BMI指数，但在其未获批就已经被大量使用的背景下，新适应症的获批是否将进一步降低用药门槛，加剧潜在的滥用风险？

南方医院普外科主治医师朱满生在过去一年拒绝了大多数找他开司美格鲁肽的患者，因为她们只是有身材焦虑，并不适合使用司美格鲁肽。去年9月，朱满生录制了一条短视频，不要乱打司美格鲁肽。

但医院严控处方的同时，互联网成为了司美格鲁肽滥用的疏漏之地——处方根本不构成购买司美格鲁肽的障碍。《每日经济新闻》记者在某电商平台搜索“司美格鲁肽”后出现了不同商家陈列的诺和泰，虽然这里的价格比医保报销后的价格贵1~2倍，但很多店铺月销量在1000支以上。不过，如果要购买，药店的页面会提示，需联系客服开处方。先后不到十分钟，记者即获得了两张可用于购买司美格鲁肽注射液的处方。

如果满足用药指征，朱满生也会给病人开司美格鲁肽减肥。根据2022年6月28日广东省药学会发布的《超药品说明书用药目录（2022版）》，BMI超过27kg/m2且合并肥胖相关合并症，或BMI超过30kg/m2的单纯性肥胖人群（与司美格鲁肽减重适应症的BMI规定一致）就可以考虑使用司美格鲁肽进行减重，但前提是排除甲状腺髓样癌及胰腺炎病史，且近期没有备孕计划。但朱满生强调，即使符合用药指征，也应该了解到药物作用的局限性与副作用，盲目用药对人体伤害极大。

在社交平台上，大量使用者的“吐槽”已经出现。包括胃肠道反应大，上吐下泻；进食困难，吃一点就想吐；用药无效或停药后体重反弹快等。

诺和诺德此次递交的适应症申请也明确规定——使用者“初始体重指数(BMI)≥30kg/m2(肥胖)，或≥27kg/m2且<30kg/m2(超重)并且伴有至少一种与超重相关合并症”，这一规定与FDA批准的减重适应症标准一致。

中国协和医科大学药学硕士、原北京和睦家康复医院药房主任冀连梅此前接受媒体采访时表示，司美格鲁肽用于减肥时，其适应症是严格的，体重指数须在27-29.9之间，且伴有至少一种体重相关疾病；或是要大于30，即已被诊断为肥胖患者，“实际上，在国内符合上述标准的人群却并不多”。

对于盲目用药和药物滥用，诺和诺德方面也表示，包括司美格鲁肽在内的GLP-1类药物均为处方药。处方药有严格的审批流程，任何适应症均必须建立在严谨的临床试验的基础之上，并经过国家药品监督管理局审批后才能上市；须由国家卫生行政部门规定或审定，凭医师或其它有处方权的医疗专业人士开写处方后凭处方购买，并在医师、药师或其它有资质的医疗专业人士指导下合理用药。请患者严格按照医生处方用药并通过正规授权渠道购药，以确保用药的有效和安全性。

减肥药物的使用不应盲目。记者注意到，CDE于2021年底发布的《体重控制药物临床试验技术指导原则》（以下简称《原则》）就特别指出，由于超重和肥胖是慢性代谢性疾病，长期的药物干预需重点考察对肝、肾、心血管等系统的影响。近年来相继撤市的多种减肥药物暴露出可导致成瘾性、依赖性、增加心血管安全性风险等。

封面图片来源：视觉中国-VCG41N1399705284